Programme 2

Compréhension des phénomènes immunitaires en lien avec le cancer

Mécanismes d’immunosurveillance et d’échappement tumoral

Les chercheurs de ce programme cherchent à comprendre la contribution des infections virales chroniques, de l’inflammation et l’immunité dans le processus de transformation cellulaire et la progression tumorale. Ce projet vise à comprendre les processus d’immuno-surveillance tumorale et virale et des mécanismes d’évasion et la contribution d’une réponse anormale de l’hôte au bénéfice de la tumeur ou du virus.

Dans ce but général, chaque équipe apporte à ce programme des expertises et des approches complémentaires.

Comme pour les autres programmes de LYric, ce programme bénéficie de l’implication de chercheurs et de cliniciens, assurant ainsi une recherche à la fois cognitive et clinique et des liens étroits avec les services cliniques du Centre Léon Bérard et le centre hospitalier universitaire (Hospices Civils de Lyon).
Cette recherche translationnelle vise à développer des stratégies thérapeutiques innovantes, basées sur des études expérimentales et cliniques. Sur la base de programmes de recherche fondamentale sur le rôle des récepteurs et des cellules de l’immunité innée dans l’initiation de l’immunité adaptative et des mécanismes d’évasion, les équipes vont établir de nouveaux concepts en clinique humaine à travers des études de cohorte. En particulier, ils visent à démontrer l’importance de la réponse immunitaire anti-tumorale dans la réponse thérapeutique et dans le contrôle des cellules souches tumorales.
Ces programmes vont conduire à l’identification et à la validation de stratégies thérapeutiques, de cibles et de médicaments pour restaurer l’immunité anti-tumorale qui seront poursuivi dans des essais cliniques « first in man ».
En lien avec le programme 1, les équipes sont impliquées dans le développement de thérapies dirigées contre des oncogènes cellulaires et cibles virales, en combinaison avec des stratégies basées sur la réactivation immunitaire contre les virus et les cancers dans le but d’induire une immunité anti-tumorale (virale) de longue durée empêchant ainsi la rechute tumorale. Les équipes ont également pour objectif d’identifier et de valider des paramètres pronostiques et prédictifs cliniquement pertinents dans les modèles de cancer du LYric, y compris ceux qui sont associés à des infections virales chroniques.

Comme pour les deux autres programmes du LYric, l’objectif majeur de ce thème, dédié à l’analyse de la réponse de l’hôte contre les tumeurs est d’accélérer le transfert de la recherche fondamentale à la clinique, mais aussi d’exploiter les données générées au cours des essais cliniques pour nourrir les programmes de recherche fondamentale.

Il comprend 3 objectifs majeurs:

  • Identifier des cibles pour rétablir l’immunité anti-tumorale
  • Élaborer un anticorps monoclonal thérapeutique contre une cible validée au sein du LYric
  • Initier des études cliniques pour rétablir les fonctions immunitaires et induire une mémoire immunitaire anti-tumorale de longue durée.

1- VOLET DE RECHERCHE FONDAMENTALE
Comprendre comment l’inflammation et la réponse immunitaire peuvent contrôler ou au contraire promouvoir le développement des tumeurs, dans le contexte de tumeurs induites ou non par un virus:

  • Identifier les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules tumorales et les virus modifient le nombre, le phénotype et la fonction des cellules immunitaires in vitro, dans des modèles précliniques et in vivo chez l’homme.
  • Comprendre comment les récepteurs et les cellules de l’immunité innée contribuent à l’immunosurveillance ou au développement de l’inflammation et de la tumeur.

2- VOLET DE RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
Investigation d’altérations immunitaires dans des cohortes de patients et contribution à la progression et à la démonstration de la pertinence de l’immunité anti-tumorale (anti-virale) dans les réponses thérapeutiques: Les équipes bénéficient de la plateforme du CLB: «Innovation en Immunothérapie & Immunomonitoring (PI3) » dédiée à recherche translationnelle permettant

  • un transfert efficace des concepts scientifiques à des essais cliniques innovants
  • le suivi de la réponse immunitaire des patients atteints de cancer pour apporter la validation clinique de concepts innovants.

Le programme implique également des interactions étroites avec la plateforme d’Immunomonitoring de Sud Lyon dirigée par J.Bienvenu, et la plateforme émergente C3D visant à la découverte de médicaments.

3- VOLET DE RECHERCHE CLINIQUE
Essai clinique précoce fondé sur la restauration immunitaire: Élaborer et mettre en œuvre des études cliniques prospectives évaluant des stratégies de restauration immunitaire.
L’objectif est d’accélérer le développement d’essais cliniques visant à restaurer les altérations immunologiques observés chez les patients cancéreux et induire une immunité anti-tumorale de longue durée permettant l’éradication des cellules souches tumorales dormantes disséminées ainsi que la prévention de la récidive tumorale.

Schéma 1 : Objectifs généraux de WP3

LYRIC-PROG2

 

Progrès durant l’année 2012

1- VOLET DE RECHERCHE FONDAMENTALE
Parmi les programmes de recherche fondamentale en cours sur l’immuno-surveillance anti-tumorale initialement identifiés au sein du LYric, 3 projets émergents bénéficient ou bénéficieront directement de l’appui du WP3 du LYric:

  • Programme émergent 1: étudier l’impact des anticorps thérapeutiques pour induire l’immunité anti-tumorale CD8 contre des antigènes tumoraux endogènes et l’importance dans l’efficacité thérapeutique de l’engagement par les anticorps des FcR sur les cellules accessoires (C Dumontet, débuté en Janvier 2012) En savoir plus
  • Programme émergent 2: Analyse des réponses tumorales et immunitaires dans les syndromes paranéoplasiques: une réponse immunitaire anti-tumorale efficace. Grace à des cohortes constituées par le Réseau européen du groupe de J Honnorat (Didelot et al. 2009) et aux CRB de Lyon associés, nous serons dans une position unique pour analyser les paramètres immunologiques de ces patients. (J Honnorat, débuté en Janvier 2013) En savoir plus
  • Programme émergent 3: Contribution de l’évasion immunitaire virale dans le développement des tumeurs. Certaines protéines des virus VHB et VHC induisent la cancérogenèse dans des modèles animaux et in vitro. Nous analyserons la contribution des mécanismes d’échappement immunitaire développée par le virus pour maintenir la persistance dans le développement tumoral (Lucifora et al. 2010). Les protéines cellulaires ciblées par le virus dans l’évasion immunitaire seront d’un intérêt majeur (F Zoulim / D Durantel / R Parent, démarrage en Janvier 2014)

2- VOLET DE RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
2 actions structurantes majeures ont été initiées depuis l’initiation du programme LYric:

  • Assembler les éléments pour réussir à développer un anticorps monoclonal thérapeutique contre une cible LYric;
  • Renforcer les plates-formes d’immunomonitoring pour le développement d’outils et le suivi des patients.

Action transversale 1: Assembler les éléments pour réussir à développer un anticorps monoclonal thérapeutique contre une cible LYric
L’objectif de cette action est de découvrir et de développer des anticorps thérapeutiques dirigés contre des cibles validées dans le Programme 1 ou 2 du LYric. Cet action sera menée en partenariat avec les biotechs, et la plate-forme émergente C3D visant à la découverte de médicaments et soutenus par la Fondation SLC.
Au cours de cette année, nous avons:

  • évalué plus de 10 cibles qui ont été proposées par les équipes du LYric,
  • identifié un partenaire Biotech pour développer anticorps monoclonaux thérapeutiques,
  • sélectionné une première cible,
  • alloué des ressources pour lancer le programme,
  • répondu à plusieurs appels nationaux et internationaux pour accroître les ressources de ce programme spécifique et d’en faire un succès.

La première cible choisie représente un point de contrôle immunitaire et son blocage par l’utilisation d’anticorps monoclonaux neutralisants constitue une stratégie très attractive, puissante et sans danger pour le développement d’une immunothérapie efficace et innovante. Ces anticorps monoclonaux devraient verser l’immunosuppression induite par des tumeurs et prévenir les métastases dans de nombreux cancers, l’amélioration de l’espérance de vie des patients et de leur qualité de vie. 3 équipes du LYric sont profondément impliquées dans ce projet: T Renno / S Lebecque, C Dumontet, C Caux/C Ménétrier-Caux.

Action transversale 2: Renforcer les plateformes d’immunomonitoring pour le développement d’outils et le suivi des patients.

La plateforme PI3 du Centre Léon Bérard et la plateforme d’Immunomonitoring de Lyon-Sud travaillent comme une plateforme unique au sein du LYric.
Plusieurs outils et essais ont été développés au sein de cette plateforme:

  • Suivis de la lymphopénie et la diversité TCR chez les patients atteints de cancers avancés (collaboration ImmunID)
  • Analyse de la fréquence et du phénotype de toutes les sous populations de cellules immunitaires par cytométrie en flux multi-paramétrique en sang total
  • Analyse de la compétence fonctionnelle des cellules immunitaires innées et adaptatives dans le sang de patients, en utilisant des analyses innovantes basées sur la cytométrie en flux multiparamétrique couplée à la détection des cytokines intracytoplasmique, après activation.
  • Analyse de l’immunité T anti-tumoral spécifique chez les patients atteints d’un cancer du sein. Les outils sont actuellement en cours de développement dans cet objectif
  • Mesure de la mémoire cellulaire T CD8: essai basé sur la cytométrie de flux multiparamétrique dans le sang pour l’évaluation qualitative des lymphocytes T CD8 mémoires (en cours, J Marvel, Lyon Sud)
  • Détermination des cytokines dans le plasma des patients avant / pendant le traitement. Ces dosages utilisent principalement le multiplexage sur billes (Luminex), ainsi que l’ELISA pour certaines cytokines sélectionnées qui ne sont pas disponibles en bille multiplex.

3- VOLET DE RECHERCHE CLINIQUE
Essai clinique précoce fondé sur la restauration immunitaire: Élaborer et mettre en œuvre des essais cliniques multicentriques prospectives évaluant des stratégies de restauration immunitaire. L’objectif est d’accélérer le développement des essais cliniques visant à restaurer les modifications immunologiques observés chez les patients cancéreux et induire une immunité anti-tumorale de  durée permettant l’éradication des cellules souches tumorales dormantes disséminées et la prévention de la récidive tumorale.

Compréhension des phénomènes immunitaires en lien avec le cancer

Les chercheurs de ce programme cherchent à comprendre l’influence des infections virales chroniques, de l’inflammation et de l’immunité dans la progression de la tumeur. Ce programme a pour but de comprendre les stratégies élaborées par la tumeur pour échapper à la détection par notre système immunitaire.
Comme pour les autres programmes du LYric, ce programme 2 bénéficie de l’implication de chercheurs et de cliniciens assurant ainsi une recherche allant de la recherche fondamentale à la recherche clinique. Ils permettent également l’établissement de liens étroits avec les services cliniques du Centre Léon Bérard et des Hospices Civils de Lyon (HCL).
Les recherches menées dans le cadre de ce projet ont pour but d’identifier et de valider de nouvelles stratégies et cibles thérapeutiques, ainsi que des médicaments pouvant restaurer l’immunité anti-tumorale. Dans un second temps, cet objectif sera poursuivi dans des essais cliniques « first in man ». En lien avec le programme 1, les équipes sont impliquées dans le développement de thérapies contre les oncogènes viraux et les cibles virales.

Ce programme poursuit donc 3 objectifs principaux :

  • Identifier les cibles pour restaurer l’immunité
  • Développer un anticorps thérapeutique contre des cibles validées au sein du LYric
  • Mettre en place des essais cliniques afin de restaurer les déficiences immunitaires et initier une mémoire immunitaire permettant de combattre la tumeur.

 1- VOLET DE RECHERCHE FONDAMENTALE
Comprendre comment l’inflammation et la réponse immunitaire peuvent contrôler ou faciliter le développement de la tumeur.
En effet, dans certains cas, une inflammation n’est pas une réponse liée à un système de défense contre la tumeur, mais pourrait être facilitateur de son développement.

  • Identifier les mécanismes moléculaires grâce auxquels les cellules de la tumeur et les virus peuvent altérer les réponses immunitaires (système de défenses de l’organisme)
  • Comprendre comment les récepteurs de l’immunité innée contribuent à l’immunosurveillance ou à l’inflammation et au développement de la tumeur.

2- VOLET DE RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
Les projets de recherche translationnelle se concentrent sur l’analyse des disfonctionnements immunitaires de groupes de patients, via des analyses des tumeurs et du sang.

Les projets de transfert de ce programme bénéficient des plateformes technologiques comme la «Plateforme d’Innovation en Immunothérapie & Immunomonitoring (PI3) » du Centre Léon Bérard, la plateforme d’immunomonitoring du Centre Hospitalier Lyon Sud ou encore la plateforme C3D  (spécialisée dans la découverte de nouveaux médicaments).

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3- VOLET DE RECHERCHE CLINIQUE
Il s’agit ici de développer et mettre en place des études cliniques évaluant les stratégies de restauration de l’immunité chez les patients.
Les objectifs de ces études sont :

  • La restauration des altérations immunitaires observées chez les patients atteints du cancer
  • L’initiation d’une immunité de longue durée (mémoire immune) contre la tumeur afin de:
    • supprimer les cellules de la tumeur disséminées dans le corps du patient
    • prévenir toute réapparition de la tumeur.

In fine, il est probable que certains patients possèdent des capacités immunitaires insuffisantes pour se défendre contre la progression du cancer. Cette insuffisance du système immunitaire pourrait être repérée par des analyses des cellules du sang, puis éventuellement améliorée par des médicaments.

Trois modalités sont envisagées :

  • Restaurer les réserves de cellules immunitaires,
  • Empêcher la tumeur de développer des mécanismes qui la rendent résistante,
  • Développer de nouveaux anticorps.

Schéma 1 : Objectifs généraux de WP3

LYRIC-PROG2

Études cliniques

ProfiLER (Lyric 1)

Etude prospective de caractérisation moléculaire et immunitaire des tumeurs des patients opérés ou biopsiés au Centre Léon Bérard : corrélation avec les données cliniques et de suivi (JY Blay, LYric) (n=2000).

Caractérisation moléculaire et immunitaire des tumeurs (ciblées par le LYric) de patients (n=2000).

MOST (Lyric 2)

Etude multicentrique de phase II, randomisée, évaluant le bénéfice clinique d’un traitement de maintenance par une thérapie ciblée adaptée aux altérations moléculaires identifiées tous types de tumeurs solides en rechute ou réfractaires après une 1ère ligne de chimiothérapie en phase avancée. (JY Blay, LYric) (n=500).

Adapter le traitement aux modifications moléculaires (n=500).

Immuno-Greffe (Lyric 3)

Reconstitution immunitaire après transplantation hématopoïétique de cellules souches dans les Leucémie (LAM) (J Bienvenu / T Walzer / M Michallet, LYric), Lyon Sud (n = 40).

Reconstitution immunitaire après une transplantation de cellules souches hématopïétique chez les patients porteurs d’une leucémie (LAM).

Effector-mAbs (Lyric 4)

L’évaluation de la compétence fonctionnelle des cellules effectrices qui contribuent à l’activité thérapeutique des anticorps monoclonaux (J Valladeau / T Walzer, LYric), Lyon Sud.